| Estructura química de las hormonas
1. Hormonas de estructura peptídica.
Polipeptídicas (LH,FSH, GH, insulina, glucagón, etc.) o amínicas (T4, T3, catecolaminas, etc.). Solo uno o muy pocos genes codifican la secuencia de aminoácidos.
2. Hormonas de estructura esteroide
Hormonas gonadales y esteroides, derivadas del colesterol. Requieren gran cantidad de enzimas y por tanto más genes.
Síntesis, depósito, liberación y transporte de las hormonas
- Síntesis.
Las glándulas endocrinas son los órganos clásicos, pero también puede ocurrir en otros muchos tejidos: cerebro, tubo digestivo, tejido adiposo, piel, etc.
- Depósito.
Raras veces se hallan cantidades significativas de hormonas en depósito, pues casi siempre la síntesis es seguida por un recambio metabólico rápido. Los depósitos de reservas de hormonas peptídicas en páncreas e hipófisis representan una función crítica útil en situaciones de urgencia y períodos de estrés, pero sólo para cortos períodos. Dos excepciones: son los depósitos de T4 y la 1,25(OH)2D3, ya que en estos casos hay precursores de las hormonas (tiroglobulina, colecalciferol) depositados en grandes cantidades.
- Liberación.
Por difusión pasiva, solubilización previa o por exocitosis de los gránulos secretores intracelulares. Puede ser periódica o rítmica, variando la frecuencia de los ciclos desde minutos a horas (ultradiano), días (circadiano) o meses o años (infradiano). Algunas hormonas se liberan de forma pulsátil y la mayoría de estos ciclos se encuentran bajo control neurógeno.
- Transporte.
Muchas hormonas son transportadas por el plasma a través de proteínas de transporte. Solamente la hormona libre entra en la célula, las proteínas de transporte actúan como reservorio y la fracción de hormona fijada se encuentra en el plasma en equilibrio dinámico con la fracción libre que es siempre una cantidad pequeña. En la mayoría de ocasiones la hormona libre difunde pasivamente a través de la membrana celular, aunque en el caso de hormonas con receptores citosólicos, la hormona fijada a la proteína de transporte puede ser transportada a través de la membrana. La albúmina y la prealbúmina son proteínas generales de transporte, pero hay también proteínas específicas. La tasa de aclaramiento metabólico hepático o renal se halla casi siempre en función del grado de afinidad por su proteína de transporte y depende de la concentración de la fracción libre hormonal, la cual, a su vez, depende de la tasa de producción hormonal en la glándula endocrina correspondiente.
Regulación de la producción hormonal
Los niveles hormonales están regulados de forma directa o indirecta por la actividad metabólica de la propia hormona a través de circuitos de retroalimentación negativa o positiva que responden en cuestión de minutos o de horas a los cambios de la demanda metabólica para mantener el control homeostático dentro de une estrecho margen (salvo excepciones, como la espermatogénesis).
Mecanismos de acción hormonal
Todas las hormonas actúan a través de su unión con receptores, que son moléculas que reconocen y fijan el ligando con alta especificidad y responden a la fijación del ligando transmitiendo una señal al interior de la célula. Dos tipos de receptores:
- Receptores de membrana plasmática
Reconocen ligandos solubles en agua tales como neurotransmisores y hormonas peptídicas. La semivida de este tipo de ligandos es a menudo de segundos (neurotransmisores) o minutos (la mayoría de las hormonas peptídicas). Funcionan transmitiendo una señal después de la fijación del ligando. La activación puede ser directa, receptores que constituyen canales iónicos o enzimas, o puede ser indirecta, transduciendo señales a través de proteínas G y aumentando la concentración de segundos mensajeros intracelulares. Las hormonas peptídicas se fijan a estos receptores , y de su unión se produce hidrólisis de fosfatidilinositol, movilización de Ca, formación de nucleótidos intermedios fosforilados, síntesis de adenosinmonofosfato cíclico (AMPc) con activación de proteincinasas que conducirían a la fosforilación de proteínas específicas y a la aparición de efectos fisiológicos.
Según el mecanismo de activación los receptores de membrana pueden ser divididos en las cuatro categorías siguientes:
- Receptores tirosincinasa. Incluyen el receptor de la insulina y los receptores del factor de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento insulinoide I, factor de crecimiento fibroblástico y el factor de crecimiento de origen plaquetario.
- Receptores de las citocinas (también receptores para la GH y la prolactina).
- Receptores acoplados a proteína G. Son los más frecuentes. Incluye los receptores alfa y beta-adrenérgicos y los de las hormonas paratiroidea, vasopresina, angiotensina II, glucagón, serotonina, dopamina, LH, FSH, TSH y prostaglandinas. Cada uno de estos receptores interacciona dentro de la membrana plasmática con un miembro de otra familia de proteínas (proteínas G). El segundo mensajero clásico es el monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) y otras veces es la fosfolipasa C. La función de la hormona en estos sistemas es la de fijarse al receptor fuera de la célula y cambiar la concentración intracelular del segundo mensajero.
- Receptores guanililciclasas. Receptor del péptido natriurético auricular, con un dominio extracelular que se une a la hormona y un dominio intracelular que sintetiza GMP cícilio (, 3`, 5`-monofosfato de guanosina) que actúa como segundo mensajero.
- Receptores intracelulares
Localizados en el citosol, son los utilizados por las hormonas esteroides y tiroideas que alcanzan el citoplasma celular mediante difusión pasiva. Tras su unión se trasladan al núcleo-translocación (hormonas esteroideas) o bien se forman en el propio núcleo (hormonas tiroideas), uniéndose a secuencias específicas reguladores de DNA, controlando así la tasa de transcripción de RNA a partir de los genes controlados por estos elementos reguladores, y así la síntesis de ARNm aumenta o disminuye y la síntesis de proteínas citoplasmáticas que median los efectos de la hormona se incrementa o reduce.
Regulación de la secreción hormonal
El principal mecanismo regulador que controla la síntesis y secreción hormonales es el de retroalimentación (feedback), mediante el cual la concentración de la hormona indica la necesidad de aumentar o disminuir su producción. Todas las hormonas se hallan bajo control de este tipo, siendo la misma hormona o algún otro tipo de función o de sustrato (osmolalidad y volemia para la regulación de vasopresina o renina, glucemia para la insulina, calcemia para la parathormona, etc.) la señal que pone en marcha el mecanismo.
Clasificación de las endocrinopatías
Seis grandes tipos que pueden imbricarse entre sí.
1. Producción hormonal deficiente
En este tipo de endocrinopatías se halla disminuida o totalmente abolida la síntesis de una o varias hormonas. Causa manifestaciones patológicas con muy pocas excepciones (calcitonina). Puede deberse a diferentes y variados procesos que al afectar de forma aguda o, con mayor frecuencia crónica, a una glándula endocrina, conducen a su destrucción (por infecciones, infarto o inflamación, tumores, procesos autoinmunes, défitis dietéticos o déficits hereditarios). En otros casos puede tratarse de trastornos congénitos con falta de desarrollo o con desarrollo deficiente de una glándula (atireosis o tiroides sublingual; en casos de cretinismo esporádico congénito) o defectos enzimáticos congénitos que impiden la síntesis hormonal (hipotiroidismos congénitos; disenzimáticos con bocio o sin él).
2. Producción hormonal excesiva.
Causa efectos patológicos con muy pocas excepciones (testosterona en el varón o progesterona en el varón o la mujer). Cuatro tipos: síntesis excesiva por la glándula, síntesis por un tejido que no la produce habitualmente, producción excesiva en tejidos periféricos a partir de precursores circulantes o causas iatrógenas. Sus causas son diversas: hiperplasias o tumores que afectan una glándula endocrina y producen una secreción hormonal excesiva (síndrome de Conn, feocromocitoma, etc.), tumores en tejidos que tienen capacidad para secretar hormonas, aparición de sustancias estimulantes de la glándula en el contexto de trastornos autoinmunitarios (p. ej., enfermedad de Graves-Basedow) y por alteraciones en los mecanismos que controlan la secreción hormonal, cambiando el nivel de normalidad.
3. Producción de hormonas anómalas .
Poco frecuente, aunque cada vez se conocen más casos de producción de hormonas anómalas en su estructura y, por tanto, funcionalmente inactivas. Una mutación de un gen puede producir alteraciones en la estructura hormonal y en su función, o bien liberación de precursores hormonales u hormonas peptídicas no procesadas completamente pero que pueden desarrollar efectos hormonales (a partir de tumores malignos no endocrinos, expresión de genes que intervienen en la estructura de algunas hormonas en estados patológicos y cuadros de hiperfunción y de hipofunción afectando varias glándulas simultáneamente (síndromes poliglandulares).
4. Resistencia a la acción de las hormonas.
Es más frecuente de lo que se creía y actualmente se conocen enfermedades por resistencia a la mayoría de las hormonas. A menudo se deben a mutaciones que afectan a la acción hormonal, pero también pueden estar causados por defectos adquiridos de los receptores o de los mecanismos efectores posreceptor de la acción hormonal, por el desarrollo de anticuerpos contra las hormonas o sus receptores o por la ausencia de células efectoras. Cursan con concentraciones generalmente elevadas de la hormona implicada, como consecuencia de que la secreción de la mayoría de hormonas está bajo algún tipo de servomecanismo regulador y el fallo hormonal induce un aumento compensador de su producción. Defectos parciales pueden compensarse con el aumento de producción y tienen poca repercusión clínica. Cuando existen defectos de resistencia total suelen incidir sobre hormonas que no son imprescindibles para la vida, ya que de lo contrario estos defectos conducirían a la muerte del feto y aborto.
5. Alteraciones en el transporte y el metabolismo hormonales.
Sólo aparecen manifestaciones patológicas en circunstancias especiales (no fisiológicas), ya que en condiciones normales los cambios en la concentración de proteínas de transporte, al modificar la tasa de hormona libre, inciden sobre la producción hormonal que se adapta al tipo de desviación producido. Sin embargo, en circunstancias especiales, por ejemplo en pacientes con insuficiencia suprarrenal crónica, que, además del tratamiento esteroide sustitutivo, reciben algún otro fármaco que aumenta la metabolización hepática del cortisol, pueden aparecer manifestaciones de insuficiencia suprarrenal con la administración de las dosis habituales normales.
6. Alteraciones simultáneas de varias hormonas.
Puede ocurrir cuando hay afección de glándulas endocrinas que sintetizan varias hormonas, como es el caso de la adenohipófisis, cuya destrucción total conduce a un cuadro de panhipopituitarismo con la aparición de múltiples déficit hormonales. Otras formas de endocrinopatía con afección múltiple serían los síndromes hereditarios de neoplasias endocrinas múltiples (MEN).
Semiología general y métodos de exploración del sistema endocrino
- Historia clínica
Historia clínica detallada y minuciosa, con anamnesis familiar. Como los cambios endocrinos tienden a desarrollarse gradualmente y a ser bien tolerados por el paciente, la historia es muy conveniente que vaya dirigida a la semiología específica de cada glándula.
- Exploración física
Aspecto general y signos vitales. Especial atención del estado anímico, peso, talla, palpación del cuello, estado nutritivo, piel (color, pigmentación, textura y grosor), vello (cantidad y distribución), genitales y mamas
- Identificación de los grandes síndromes:
Pérdida de peso, Esterilidad, Hipogonadismo, Bocio, Amenorrea, Hirsutismo, Pubertad precoz, Retraso puberal, Talla baja, Hipopituitarismo, Hipertiroidismo, Hipotiroidismo, Hipercortisolismo, Hipocortisolismo, Hiperaldosteronismo, Hipoaldosteronismo, Galactorrea, Ginecomastia.
- Exploraciones complementarias:
1. Determinación de las concentraciones plasmáticas de las hormonas.
Hay que tener presente que en el caso de las hormonas que presentan una pulsatilidad en su secreción, la determinación de un valor aislado puede no ser significativa. Por esta razón se recomienda realizar su determinación a partir de una mezcla de tres muestras de plasma obtenidas de tres extracciones realizadas en un intervalo de 20-30 min. Además, se aconseja practicar determinaciones simultáneas de una hormona periférica y de su hormona trófica correspondiente, por ejemplo T4 y TSH, con lo que es posible evitar errores interpretativos de ciertos resultados situados en el límite normal bajo. Para las hormonas que presentan un ritmo de secreción circadiano, como el cortisol, las extracciones de sangre deben hacerse conociendo su variación diurna. En la determinación de hormonas gonadales y gonadotropinas en la mujer en etapa reproductiva, hay que conocer el momento preciso del ciclo durante el cual se han practicado las determinaciones hormonales.
2. Determinación de la excreción urinaria de hormonas o de sus metabolitos.
Tienen la ventaja sobre las determinaciones hormonales plasmáticas de que, si se realizan con las debidas garantías de buena recogida de orina, exclusión de enfermedad renal que pueda modificar la tasa de excreción y otras circunstancias, representan un reflejo de la tasa de producción hormonal de 24 h, lo que da una idea más exacta del estado funcional de una glándula. Cuando se realizan determinaciones en orina hay que evaluar simultáneamente la excreción de creatinina, que suele mantenerse constante y cuyo promedio en 24 h para la mujer es de 1 g y para el varón de 1,8 g (variaciones importantes de estos valores indicarían una mala recogida de orina). Los valores urinarios carecen de valor para las hormonas que se eliminan por la bilis (T3 y T4) y hormonas diferentes pueden eliminarse por metabolitos comunes (los 17cetoesteroides proceden tanto de los andrógenos suprarrenales como de los gonadales).
3.Determinación de las tasas de producción y secreción hormonales.
Son técnicas complicadas que requieren la administración de hormonas o metabolitos marcados radiactivamente, con lo cual su realización queda limitada a unos pocos centros diagnósticos. Con estas técnicas se mide la tasa de aclaramiento de una hormona y, conociendo sus niveles plasmáticos, se puede calcular su tasa de producción.
4.Pruebas hormonales dinámicas.
Consisten en estimular o inhibir una hormona determinada, para investigar su capacidad de reserva o su estado de regulación. Se utilizan en los estados de hipofunción e hiperfunción cuando el diagnóstico no puede establecerse con determinaciones simples plasmáticas o urinarias. Las pruebas de estimulación sirven para establecer la importancia de los valores en el límite inferior de la normalidad (sospecha de hipofunción) y las de supresión para documentar la presencia de hiperfunción. La utilidad clínica es limitada ya que los sistemas de regulación endocrinos están sujetos a la influencia de numerosos factores secundarios (edad, fármacos, enfermedades asociadas) que interfieren en la respuesta y limitan la especificidad diagnóstica de estad pruebas (por ej, la depresión altera las pruebas dinámicas sin que exista ninguna alteración endocrina específica).
5.Otras:
- Receptores hormonales en material de biopsia de los tejidos efectores o en fibroblastos propagados a partir del material de biopsia.
- Determinación de anticuerpos contra las hormonas o los tejidos efectores (antitiroideos).
- Efectos tisulares (método ideal para valorar la función endocrina), midiendo el efecto periférico final de la hormona sobre el tejido efector (ej: demostración de la capacidad máxima para concentrar la orina tras la restricción de agua indica que los mecanismos hiotalámicos que controlan la neurohipófisis están intactos, que la neurohipófisis tiene una capacidad normal de secreción de vasopresina, que el receptor de la vasopresina está intacto y que los mecanismos hormonales posreceptor para la hormona están intactos. Pero en la práctica existen problemas en la interpretación cuando se añaden otras alteraciones (enfermedad renal, fiebre) o bien son difíciles de realizar.
Preguntas claves
-Concepto actual de Endocrinología. ¿Con qué otros sistemas está integrado el sistema endocrino?¿Cómo funciona cada uno de los sistemas?
-Concepto clásico de hormona. ¿Por qué no puede mantenerse en la actualidad?
-Tipos de hormonas y sus implicaciones genéticas
-¿Por qué no es frecuente encontrar hormonas en depósito?¿Cuáles son las excepciones?
-¿Qué tipos de liberación hormonal conoces?
-¿De qué depende la tasa de aclaramiento hepático o renal de una hormona?
-Los cambios en las proteínas de transporte hormonal o en la tasa de degradación hormonal, ¿pueden provocar estados de exceso o deficiencia hormonal?
-¿Qué implicaciones clínicas conoces del mecanismo de regulación de la producción hormonal?
-Tipos de receptores hormonales. De los de membrana, ¿cuáles son los más frecuentes y cuál es su segundo mensajero?¿Qué hormonas utilizan los intracelulares?
-¿Cuál es el principal mecanismo regulador de la secreción de una hormona?
-Seis tipos generales de enfermedades endocrinas.
-Causas de producción hormonal deficiente.
-Señala cuatro tipos de producción hormonal excesiva.
-Dí una característica fundamental de las alteraciones hormonales por resistencia al receptor.
-En la exploración de la función endocrina, ¿qué pruebas complementarias específicas conoces?
-En general, ¿para qué situaciones sirven las pruebas de supresión y estimulación? |
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